在那之后在陈明遇带领下，江阴军民又多次打退小股清军的进攻。同时严查城中奸细，宣布有能检举、抓获奸细的人，赏银五十两（江南富庶）。
闰六月二十一，清贝勒、大将博洛命降将刘良佐统重兵包围江阴城，二十四日，刘良佐作招降书一纸，从东城外射进。江阴军民公议后，回书拒绝。
刘良佐见劝降无效，便四处捕杀城外义兵，企图断绝城内军民外援。七月初一日，开始攻城。城中严密防御，清兵箭如雨注，城上的人一手拿锅盖遮蔽，一手接箭，每天能得到箭三四十万，故有草船借箭，其中颇有杜撰成分，而江阴民众铁锅借箭千真万确。
江阴形势的日益严峻，陈明遇虽忠肝义胆，却自感缺乏军事组织才能，于是想起了前典吏阎应元智勇双全，如此推举阎应元引导江阴民众反抗蛮清。
陈明遇专门委派十六人连夜出城，到阎应元住请他出山，阎应元正义凛然的问道：“你们若能听从我的命令，我可以出山。若不听从号令，那请你们另请高明吧。”
众人纷纷表示同意，九日，阎应元带领江阴祝塘少年六百人执械入城，途经七里庙时，在墙壁上题诗，表达了自己誓死抗争的决心。
入城后，阎应元立即把全城的户口分别丁壮老幼详加调查，挑选年轻力壮的男子组成民兵，会合乡兵二十余万人，分班上城，每个城垛十名，按时换班。
由武举人王公略守东门，汪把总守南门，陈明遇守西门，阎应元自任守北门。
在这期间，阎应元和陈明遇兼负昼夜巡查四门的责任，对城中过往行人严加盘诘，肃清内奸。
为了解决军械粮饷供应，阎应元同绅民商议后，委任擅长理财人士负责把城内公私所藏物资分类征集，统一分配使用。
在阎应元的领导下，很快就做到了人尽其才，物尽其用，各方面的工作做得井井有条。
在其领导下，江阴民众先后多次大败蛮清，斩杀蛮清大将，迫使清朝主将刘良佐跪在江阴城下，苦苦哀求义军归还其人头。
义民不但多次大败围攻江阴的部众，而且以江阴为据点，旋起反对蛮清剃发的**。周围士民为阎应元高义所感动，纷纷率兵来投。
如黄蜚、吴之葵率领援兵与清贝勒博洛大军大战于太湖。
海盗顾三麻子因敬慕阎应元的为人，率舟师来援，苦战三日后终于被优势清军所击败，不得不领军远遁。
秀才金矿会集精勇四百余人来援，被刘良佐以铁骑三千截在周庄左右，全军俱没。
……
在优势清军围攻之下，江阴城陷入孤立无援的境地，即便这样，阎应元还是坚持抵抗。
六月十四日，阎应元利用清军劝降之机，派出百余名壮士，以奉送“降礼”为名,暗携火器进入清军营帐,炸死清军官兵两千余人。
十七日夜，阎应元挑选勇士千余人从南门出发劫敌营，大家或时候执板斧，或手执短刀，或手扁担，一声令下，众人突入敌营之中，杀伤千余人后徐徐退回营中。
在迭连遭到惨败之后，十八日清军主将刘良佐令十方庵的僧侣向城跪泣，陈说利害，劝江阴军民早降。城中皆愿以死报国，要他速去。当晚，僧人又来劝降，再次被众人遣走。
十九日，刘良佐策马来到城下，劝江阴百姓说道：“弘光帝已经被大清抓住了，目前整个江南都攻下了。若阎应元等人投降，爵位岂在我刘良佐的下面呢？你们的壮举天下闻名，你阎应元与江阴百姓不要玉石俱焚啊？
阎应元从容回答道：“自大明建立三百来年，江阴百姓生活在这里，深受大明的恩惠，怎么可能投降蛮清，做一个北面的胡人？
我阎应元是大明的典史，深知大义所在，绝不服事二君。你刘良佐我大明皇帝封你为侯爷，你掌握重兵，但你进不能恢复中原，退不能保障江左，有何面目见我江东忠义士民啊？”
刘良佐惭愧不已，不得不出使伪蛮清朝廷的文书相告，劝江阴士民接受招安。
阎应元大怒，骂道：“有投降的将军，没有投降的典史。”
随着一声梆响，火箭齐发，刘良佐连跨三四马逸去，逢人便说“江阴人没救了啊”
蛮清豫亲王多铎听到一个江阴县城居然攻打不下，感到非常震怒，他先是派恭顺王孔有德率所部兵马协助刘良佐，但是没有成功”
接着多铎又派贝勒博洛和贝勒尼堪带领满洲兵丁携带红衣大炮前往攻城。
博洛率领数万虎狼之师逼近江阴城下，感到这个刘良佐奴才真的愚蠢，率领上万兵马却连一个江阴县城也攻不下来，于是打了他一顿板子。
博洛查看江阴地形，自以为得计，对手下人说道：这个江阴城象一个船的样子，南边就是船首北边是船尾，若是攻打南面或者北边，当然攻破不了江阴城墙，但若是攻打中间，那江阴城墙就指日可下了。
博洛先派降将向阎应元招降，阎应元对招降的降将骂道：“大臣被缚，当然要想到如何尽快死掉，而不是在阵前喋喋不休？
在不能招降阎应元后，博罗决定再次攻打江阴诚，在红衣大炮助威之下，蛮清从润六月二十日至二十七日，清兵轮番攻城不息，阎应元指挥防御，浴血奋战，但阎应元与江阴百姓终于困守孤城，虽然多次挫败蛮清招降的企图，但外无后援，到这年8月21号，清兵利用狼烟做掩护，方的攻入城中。
城破之